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Defensa antiviral del intestino

Es bien conocido el papel del microbioma intestinal en la enfermedad y la salud. Sin embargo, no se sabe exactamente cómo las bacterias en nuestros intestinos nos protegen de las infecciones virales.

Por primera vez, investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard han descrito cómo sucede esto en ratones e identificado la población específica de microbios intestinales que modulan las respuestas inmunitarias tanto localizadas como sistémicas para repeler a los invasores virales.

El artículo, publicado el 18 de noviembre en Cell, identifica un grupo de microbios intestinales y una especie específica dentro de ellos que hacen que las células inmunes liberen sustancias químicas repelentes de virus conocidas como interferones tipo 1. Los investigadores también identificaron la molécula exacta que comparten muchas bacterias intestinales dentro de este grupo y que activa la cascada de protección inmunológica. Los investigadores encontraron que esta molécula no es difícil de aislar y podría convertirse en la base de medicamentos que estimulan la inmunidad antiviral en humanos.

El equipo advierte que los resultados deberán ser confirmados en más estudios con animales y luego replicados en humanos Los resultados indican una nueva estrategia que podría ayudar a mejorar la inmunidad antiviral en humanos.

“Dado el papel fundamental que desempeñan los interferones en la enfermedad y la salud, nuestra identificación de una molécula bacteriana que puede inducir señales de protección del interferón sugiere un nuevo enfoque prometedor para desarrollar un compuesto terapéutico que pueda estimular la inmunidad antiviral para reducir el riesgo para reducir las infecciones virales ”, dijo el autor principal del estudio, Dennis Kasper, profesor de inmunología en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard.

El cuerpo humano, como el de otros mamíferos, está colonizado por miles de millones de microbios —bacterias, virus, hongos— que se denominan colectivamente microbiota comensal. Las estimaciones actuales sugieren que hay tantas células bacterianas en el cuerpo humano como células humanas y alrededor de cien veces más genes bacterianos que genes humanos, la gran mayoría de los cuales se encuentran en el tracto gastrointestinal inferior.

Interferón a bajo nivel Las señales que ofrecen protección antiviral en ausencia de una infección activa están presentes en todas las personas poco después del nacimiento, pero no está claro dónde y cómo ocurren estas señales. Este trabajo ofrece una explicación de este fenómeno y muestra que esta reacción protectora proviene de las células inmunes que se encuentran en las paredes del colon. El trabajo muestra que estas células liberan interferones protectores cuando son estimuladas por una molécula de superficie ubicada en la membrana de una bacteria intestinal específica.

En una serie de experimentos con células y animales, los investigadores encontraron que uno de estos microbios Bacteroides fragilis que está presente en la mayoría de los intestinos humanos, inicia una cascada de señales que induce a las células inmunitarias del colon a Liberar una proteína llamada interferón beta, un inmunoquímico clave que brinda protección antiviral de dos maneras: induce a las células infectadas por el virus a autodestruirse y también estimula a otras clases de células inmunitarias para que ataquen el virus.

En particular, los experimentos demostraron que una molécula que se encuentra en la superficie de la bacteria desencadena la liberación de interferón-beta al activarlo. llamada ruta de señal TLR4-TRIF. Esta molécula bacteriana estimula una vía de señalización inmunológica que es iniciada por uno de los nueve receptores tipo toll (TLR) que forman parte del sistema inmunológico innato. La vía se activa cuando las proteínas en la superficie de las células inmunes reconocen ciertos patrones moleculares reveladores en la superficie de varios organismos infecciosos y controlan la defensa inmunológica contra estos invasores a través de una de las nueve grandes vías receptoras.

Los experimentos del equipo de Kasper mostraron que B. fragilis activa una de estas vías de señalización cuando su molécula de superficie se comunica con las células inmunes del colon a través de sus receptores TLR-4-TRIF para secretar interferón beta repelente de virus.

Debido a que la molécula de superficie específica activa esta cascada, no solo se encuentra en B. fragilis sino que también se encuentra en varias otras bacterias intestinales de la misma familia. Los investigadores probaron si otros tipos de bacterias que portan esta molécula pueden desencadenar señales inmunes similares. Un subconjunto de experimentos en un grupo de ratones mostró que las membranas que contienen esta molécula, que se encuentran en varias otras especies de la familia de bacterias Bacteroides, pudieron provocar con éxito señales similares, un hallazgo que sugiere una señal protectora inmunológica más amplia que uno Común a una variedad de bacterias intestinales.

Para determinar si B. fragilis puede proteger a los animales de la infección, los investigadores probaron dos grupos de ratones, uno tratado con antibióticos para degradar su microbiota intestinal y otro con microbiota intestinal intacta. A continuación, los investigadores expusieron a los animales tratados y no tratados al virus de la estomatitis vesicular (VSV), un organismo que infecta a casi todos los mamíferos pero que causa infecciones en gran parte asintomáticas en los seres humanos. En comparación con los ratones que no recibieron antibióticos y cuya microbiota intestinal estaba intacta, los animales tratados con antibióticos con microbiota intestinal reducida tenían más probabilidades de desarrollar infecciones activas después de la exposición al virus y de tener una enfermedad peor cuando se infectaban. Los resultados demostraron el papel de los microbios intestinales en la inducción de señales protectoras de interferón beta y en el aumento de la resistencia natural a las infecciones virales. Curiosamente, no hubo diferencias entre los ratones que carecen de receptores para el interferón beta, independientemente de si su microbiota intestinal estaba agotada. Las observaciones confirmaron que es precisamente a través de la transmisión de la señal de interferón-beta que la microbiota comensal ejerce su efecto protector.

Finalmente, el objetivo era investigar si la molécula de superficie de B. fragilis, que desencadena la transmisión de señales de interferón en las células, también puede modular la respuesta de los animales a las infecciones virales. Los investigadores dieron a los animales con microbiota agotada una forma purificada de la molécula en el agua de bebida. Cuando los animales fueron expuestos al VSV unos días más tarde, los animales pretratados con la molécula tenían infecciones significativamente más leves y una supervivencia idéntica a la de los ratones con microbiota intestinal intacta y defensa inmune intacta.

Los resultados mostraron que la suplementación con esta molécula microbiana comensal es suficiente para restaurar el efecto protector de toda la microbiota en animales con microbiota intestinal agotada.

Fuentes:
Harvard Medical School
Artículo de revista

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